肝纤维化是慢性肝病发展到肝硬化必经之阶段，是慢性病毒性肝炎及肥胖相关的脂肪肝病导致死亡的主要原因。迄今为止，对于肝纤维化仍缺少理想的治疗方法和治疗药物，究其原因，人们对于肝纤维化发生发展机理的认识不足，治疗肝纤维化缺少合适的切入点。针对这一难题，伟德BETVlCTOR1946医药生物技术国家重点实验室徐强课题组针对肝纤维化的关键细胞――肝星状细胞（HSC），发现了调控其活化和稳态的关键节点之一――CUGBP1-IFN-γ mRNA相互作用，并借助天然小分子化合物�酮，调控这个关键节点，从而实现通过激活内源性抗肝纤维化信号治疗肝纤维化的目的。题为“CUG-binding protein 1 regulates HSC activation and liver fibrogenesis”的重要成果最近在线发表在自然子刊Nature communications (DOI: 10.1038/NCOMMS13498)上。论文第一作者为吴兴新和吴旭东，通讯作者为徐强教授，吴旭东和吴雪丰为共通讯作者。
Fig. 1 HSC活化与稳态
Fig. 2 HSC活化和稳态的关键节点及其小分子调控
HSC的活化是肝纤维化的中心环节，TGF-β信号是其活化的主要通路。现有抗肝纤维化疗法多以拮抗HSC为靶标，包括抑制其增殖、促进其凋亡以及阻断TGF-β信号等，但鲜有以其转归为调控目标的纤维化治疗。目前已知，多种信号参与调控HSC的活化，其中TGF-β是典型的促纤维化因子，直接诱导肝星状细胞活化、转化及分泌胶原，而IFN-γ信号则可通过直接抑制肝星状细胞的活化来发挥抗肝纤维化的作用。一般来说，TGF-β信号和IFN-γ信号的平衡有利于HSC维持稳态，使其进行可控性的适度活化(Fig. 1)。当发生肝纤维化时，促纤维化信号与抗纤维化信号处于失衡状态，HSC中促纤维化的TGF-β信号占主导，而抗纤维化的IFN-γ信号则很难检测到。
徐强课题组在研究中发现小分子化合物�酮可以抑制HSC的活化，特别令人感兴趣的是，�酮可诱导TGF-β活化的HSC表达内源性IFN-γ。进一步发现�酮可以降低RNA结合蛋白CUGBP1的表达。借助这一发现他们提出肝HSC活化的新假说：正常肝脏的HSC低表达CUGBP1，其IFN-γ信号不受抑制; HSC在活化启动阶段时，IFN-γ信号尚可控制细胞活化，使其恢复稳态；慢性肝病时HSC高表达CUGBP1，后者能抑制IFN-γ信号，进而使得TGF-β信号难以控制，导致HSC的持久活化，促进肝纤维化。这个新假说通过以下实验得到了证实：1、证明CUGBP1 表达与肝纤维化患者的纤维化阶段成正比。动物肝纤维化模型中证实，这种CUGBP1选择性地高表达于HSC中，而不在肝巨噬细胞、肝实质细胞和NK细胞等其他细胞中；2、TGF-β通过p38 MAPK途径促进HSC中 CUGBP1的表达 ；3、CUGBP1通过抑制IFN-γ表达及其信号转导促进 HSC 活化，其抑制IFN-γ系直接结合于IFN-γ mRNA的GRE序列从而使其降解；4、�酮通过下调HSC中CUGBP1表达并提高HSC中IFN-γ表达改善肝纤维化；5、在细胞和动物模型中敲低或过表达CUGBP1可选择性地调节HSC中IFN-γ的水平，从而影响HSC的活化或恢复稳态。
这项研究的主要创新点在于，发现了肝星状细胞中存在TGF-β-CUGBP1/IFN-γ-Smad7/TGF-β-α-SMA信号转导新环路，而CUGBP1及其与IFN-γ mRNA相互作用是联系HSC中TGF-β和IFN-γ这两条功能相反的信号通路、构成上述新环路的关键节点（Fig. 2），并借助小分子化合物�酮，实现了从新的切入点调控肝星状细胞活化和稳态，为肝纤维化的治疗提供了新策略。
全文链接如下：http://www.nature.com/articles/ncomms13498